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双环肽

日期:2019-08-19 / 人气:

小分子药物给药方便,成本低廉,相对抗体等生物大分子来说更容易进入细胞膜和血脑屏障。但是小分子结构简单,空间结构较小,所以一般只能靶向有较大结合口袋的蛋白,如酶类、离子通道等,这些蛋白大约只占所有疾病相关蛋白的10%。应运而生的单抗具有复杂的结构,对于没有结合口袋的蛋白也可以紧密结合,但抗体空间结构太大,很难进入细胞膜,无法作用于细胞内蛋白-蛋白相互作用相关的靶点,所以单抗能够解决的疾病问题也有限。大约只能靶向10%的疾病相关蛋白,大部分引起疾病相关的蛋白仍无法攻克。

 

双环肽是一类具有一定空间且结构稳定的多肽,分子量介于小分子和单抗之间,既可以进入细胞膜,同时又有较大的作用界面,可以与蛋白间结合而不依赖结合口袋,所以利用双环肽可以靶向之前无法成药的靶点。Bicycle Therapeutic公司由2018诺贝尔化学奖得主Gregory Winter创立,通过独有的噬菌体展示技术筛选双环肽分子,聚焦双环肽偶联药物、先天免疫系统靶向激活药物和T细胞调节剂,目前抗癌药物BT1718已进入I期临床试验,在双环肽研发中进展较快。但双环肽药物的开发也存在一定风险,如全新靶点的成药性风险、多肽偶联药物的固有风险等,其中大规模生产工艺在未来可能会成为一个挑战。
 


 

参考资料

1. Eder, M., Pavan, S., Bauder-Wust, U., van Rietschoten, K., Baranski, A.C., Harrison, H., Campbell, S., Stace, C.L.,  Walker, E.H., Chen, L., et al. (2019). Bicyclic Peptides as a New Modality for Imaging and Targeting of Proteins  Overexpressed by Tumors. Cancer Res 79, 841-852.

2. Heinis, C., Rutherford, T., Freund, S., and Winter, G. (2009). Phage-encoded combinatorial chemical libraries based on bicyclic peptides. Nat Chem Biol 5, 502-507.

3. Castro-Castro, A., Marchesin, V., Monteiro, P., Lodillinsky, C., Rosse, C., and Chavrier, P. (2016). Cellular and  Molecular Mechanisms of MT1-MMP-Dependent Cancer Cell Invasion. Annu Rev Cell Dev Biol 32, 555-576.