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胸腺退化与癌症发病率的增加

日期:2019-08-19 / 人气:

传统理论认为,癌症的发病由基因突变的累积导致,突变随着年龄的增长而增加,癌症的发病概率也随之增加。根据该理论,可以使用指数模型(power law model, PLM)来拟合癌症的发病率与年龄之间的关系,该模型中,癌症发病率与年龄呈指数关系,随着年龄的增加,发病率呈指数上升。统计结果显示,大部分癌症在一定阶段基本符合PLM模型的模拟结果,但是绝大多数癌症发病率在一定年龄之后不再指数上升,且某些癌症发病率和年龄不符合指数关系。

 

新的理论认为,癌症的发病原因不仅与突变累积有关,还和免疫系统的清除能力有关。T细胞是清除免疫原性细胞(包括突变细胞和外来感染源等)的主要细胞之一,T细胞来源于胸腺,胸腺的体积随年龄的增加不断缩小。通过免疫学的研究,人们发现T细胞增殖随着年龄呈指数下降,T细胞增殖的下降导致疾病的发生概率升高。免疫原性细胞出现的概率是一定的,不随年龄变化,当免疫原性高于免疫逃脱阈值(Immune escape threshold, IET)时,疾病发生;IET随着年龄增长呈指数下降。基于以上假说,建立了IM模型,用来更好的模拟癌症发病率与年龄的关系。

 

一系列验证显示,IM模型的拟合程度略优于PLM模型,但也不能很好地模拟全部种类的癌症。但是,通过对IM模型的研究,证明和解释了疾病发生与免疫系统衰退的关系;证明了单一事件(如关键驱动基因突变)就可以引起癌症(在该事件超过IET的情况下);且IM模型可以给出每种癌症的高发年龄(pivot ages),指导人们在相应的年龄进行癌症筛查和干预;通过IM模型对于不同类型的癌症模拟表现,可以提示该种癌症固有的特点和机制;同时,模型研究也为免疫疗法(如PD-1)的有效性提供了解释,为新兴疗法及癌症预防提供思路,增强免疫系统或者延缓免疫系统的衰退可能对癌症更加有效(如增强胸腺功能,用干细胞培育新的胸腺等)。
 


 

参考资料

1. Palmer S, Albergante L, Blackburn CC, Newman TJ. Thymic involution and rising disease incidence with age. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018 Feb 20;115(8):1883-8.

2. De Magalhães JP. How ageing processes influence cancer. Nature Reviews Cancer. 2013 May;13(5):357.

3. Kennedy SR, Loeb LA, Herr AJ. Somatic mutations in aging, cancer and neurodegeneration. Mechanisms of ageing and development. 2012 Apr 1;133(4):118-26.