赢迪文献分享 | 抗整合素类药物在炎症性肠病治疗中的应用

当前位置:网站首页 > 公司动态 > 文献分享 >

赢迪文献分享 | 抗整合素类药物在炎症性肠病治疗中的应用

日期:2019-08-08 / 人气:

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种累及消化道的慢性炎症性疾病。炎症性肠病分为克罗恩病(Crohn's disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),但CD和UC在发病原因和治疗方式上有许多差异,所以在诊断时需要详细区分。目前IBD诊断除了询问详细病史和体格检查外,还需要做血常规、便常规、钡餐、消化道内镜检查、粘膜活检以及影像学等检查才能确诊。


欧洲、亚洲、北美洲UC的最高发病率分别为24.3/10万、6.3/10万、19.2/10万;CD的最高发病率分别为12.7/10万、5.0/10万、20.2/10万。欧洲、北美洲UC最高患病率分别为505/10万、249/10万;CD最高患病率分别为322/10万、319/10万。尽管国内仍缺少IBD系统性流行病学研究,根据2014年中国疾病预防控制中心发布的数据,中国2005-2014年间IBD总病例约为35万。


IBD发病机制尚不清楚,可能与基因易感、肠道微生物稳态失衡、肠黏膜屏障功能受损、肠道固有性和获得性免疫调节紊乱及外界环境因素刺激等有关。综合来看,IBD的发生主要是因为基因易感人群在特定的环境下肠道黏膜免疫系统对肠道微生物抗原产生异常放大的免疫应答反应,从而引起肠黏膜炎症损伤。目前炎症性肠病的治疗方法主要包括控制肠道的炎症反应及调节免疫紊乱。IBD常用的治疗策略包括升阶梯治疗和降阶梯治疗。升阶梯疗法曾经是最为常用的疗法,但是目前发现对一些有高危因素的患者,升阶梯治疗方案可能会导致患者失去治疗的最佳时间段,选用哪种疗法需要根据患者情况决定。
 

目前IBD治疗仍以诱导和维持临床症状缓解为主要方式,尚不能完全治愈。有47%患者存在长期慢性活动性炎症反应,40%患者需要外科手术,严重影响患者生活质量,造成沉重的社会医疗负担。过去10年的研究发现,约30-50%的IBD患者对抗-TNF治疗没有反应。随着科学家对IBD的病理过程认识不断加深,新兴IBD治疗靶点和药物也不断出现。目前IBD新药研发思路大致有以下几类:控制T细胞迁徙的抗-整合素药物、控制T细胞迁徙的鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体激动剂、重建纤维化和病变组织、促炎细胞因子和细胞因子信号传导阻断剂、转录因子阻断剂(控制细胞因子基因转录)、强化黏膜屏障功能、激活抗炎通路和干细胞疗法治疗瘘管性克罗恩病等。


抗整合素类药物是IBD药物研发方向之一,抗整合素药物作用机制是阻止T细胞从胸腺向肠道迁徙。T细胞在胸腺中成熟后,会在血液系统中循环,初始T细胞可以通过高内皮细胞微静脉从血液进入肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue ,GALT);初始T细胞在GALT中遭遇DC细胞,DC细胞向初始T细胞呈递抗原,初始T细胞变为效应T细胞;效应T细胞再回到高内皮细胞微静脉中,并被肠道组织捕获。

 

α4β7整合素在整个过程中起到重要作用, 针对该靶点开发的首个药物是那他珠单抗,通过靶向α4β7起到治疗作用,治疗效果良好。但因为那他珠单抗在阻断整合素α4β7的同时,也会阻断整合素α4β1,从而抑制T细胞向大脑的归巢,易出现JC病毒感染和进行性多灶性白质脑病(PML)等不良反应。为降低该不良反应,武田制药开发了特异性更强的抗α4β7的维多珠单抗。目前,多个与整合素相关的新药在研,其中抗整合素β7抗体Etrolizumab已经进行到 III期临床,该抗体虽然特异性没有维多珠单抗强,但是抗β7抗体不仅可以通过阻断整合素α4β7抑制T细胞归巢,还可以通过阻断αEβ7与肠上皮细胞E-钙粘蛋白的结合,抑制T细胞在炎症组织停留,有望在不久将来获批。
 


 

参考资料:

1. Weisshof R, El Jurdi K, Zmeter N, Rubin DT. Emerging therapies for inflammatory bowel disease. Advances in therapy. 2018 Nov 1;35(11):1746-62.

2. Zundler S, Neurath MF. Novel insights into the mechanisms of gut homing and antiadhesion therapies in inflammatory bowel diseases. Inflammatory bowel diseases. 2017 Mar 9;23(4):617-27.