赢迪文献分享 | 新兴免疫检查点TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白)

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赢迪文献分享 | 新兴免疫检查点TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白)

日期:2020-07-24 / 人气:

免疫检查点抑制剂(ICI),主要包括抗程序性细胞死亡蛋白1 /程序性细胞死亡配体1(PD-1 / PD-L1)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单克隆抗体(mAbs)已体现某些类型癌症的治疗前景。尽管某些ICI在个别肿瘤类型上已表现出令人信服的临床效果,但大多数患者仍表现出耐药、低应答或由于严重不良反应药物耐受或适用人群有限,总体效率仍不令人满意。于是科学家将目标转向提高现有免疫检查点抑制剂的效果或者发掘新兴的免疫检查点。最近的研究已经确定了几个新的免疫检查点靶标,例如LAG-3、 TIM-3、TIGIT和VISTA等是目前研发热点。

 

TIGIT是一个I型跨膜糖蛋白,包括一个细胞外IgV区,一个跨膜结构域和一个胞质尾巴,该尾巴是具有典型免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾部(ITT)基序的细胞内结构域组成。主要由T细胞亚群(包括CD4+T细胞、CD8+T细胞和Tregs)和NK细胞表达,它是用于平衡T细胞活化和保护免受自身免疫,传递抑制信号。

 

TIGIT有三个配体,分别是CD155、CD112和CD113,其中TIGIT和CD155的亲和力最高。DNAM-1(CD226)是在NK细胞,单核细胞和T细胞上发现的活化受体。TIGIT和DNAM-1竞争由肿瘤和抗原呈递细胞表达的共享配体CD155(PVR)和CD112。TIGIT与CD155或CD112的结合会导致免疫抑制,而DNAM-1与相同配体的结合则介导免疫激活。随着恶性肿瘤的进展,肿瘤细胞会同时高表达TIGIT与其他免疫检查点蛋白和上调T细胞衰竭标志物(如PD-1),因此TIGIT是一个具有提高人体抗肿瘤免疫力的靶点,目前已有罗氏、默沙东和BMS在此领域进行布局,也期待在未来TIGIT可以有突破。

 

 
 

 

参考资料:

1. 支旺旺, 孙超, 王淑珍. 靶向T细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展[J]. 药学进展, 2015, v.39(09):659-665.

2. Qin S, Xu L, Yi M, Yu S, Wu K, Luo S. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer. 2019;18(1):155. Published 2019 Nov 6. doi:10.1186/s12943-019-1091-2

3. Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell. 2014;26(6):923-937. doi:10.1016/j.ccell.2014.10.018

4. Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017;38(1):20-28. doi:10.1016/j.it.2016.10.002

5. Roche网站

6. Agenus Inc.网站

7. Compugen网站

8. Arcus Biosciences网站

9. Mereo BioPharma网站