赢迪文献分享 | 新兴免疫检查点:LAG-3

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赢迪文献分享 | 新兴免疫检查点:LAG-3

日期:2020-08-28 / 人气:

肿瘤的免疫疗法通过增强患者自身的免疫系统来对抗癌症,从而提高和改善了许多患者的治疗。免疫检查点抑制剂已经上市的产品有Nivolumab、 Pembrolizumab和Ipilimumab等,在市场取得良好的销售额,但是免疫检查点抑制剂在单一免疫检查点疗法中往往仅有10%到30%左右的患者响应,而且用药后部分患者会对其产生耐药。为了突破这一瓶颈,科学家们寻找更高响应率或者提高PD-(L)1单抗患者响应率的免疫检查点抑制剂 。

 

LAG-3和PD-1/PD-L1、CTLA-4都是免疫检查点的靶点之一,针对LAG-3的尚无上市药物,有多个产品在研。LAG-3是1型跨膜蛋白,由胞外区、穿膜区和胞质区3部分组成,主要表达在活化的人NK细胞、T细胞、B细胞和pDC细胞等免疫相关细胞上,传递负调节信号;目前已发现4个配体和LAG-3相互作用,分别是MHC II、Galectin-3、FGL1和LSECtin。相关研究显示在肿瘤微环境中,LAG-3的配体表达增加,抑制CD8+T细胞抗肿瘤活性,因此针对LAG-3受体开发药物,可以提高免疫细胞的抗肿瘤活性。

 

根据公开查询的结果,目前有19个产品,包括13个单抗、5个双抗,1个融合蛋白,产品研发多集中在肿瘤领域,进展比较快的公司是BMS和MacroGenics,已经进入3期;国内的企业多在1期。LAG-3抗体大部分临床都是单用/联用PD-1抗体进行治疗,单药的数据没有出来,从目前已披露的临床数据来看,单药的成功率偏低。进展最快的是BMS的抗体,联用PD-1治疗黑色瘤,公布的小临床数据显示对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说,ORR是20%;而对于LAG-3表达量小于1%的患者,ORR仅有7.1%;另外MacroGenics/Zai Lab双抗联用her-2单抗治疗胃癌等进入2/3期;sLAG3融合蛋白和PD-1抗体联用,一线治疗非小细胞肺癌的ORR52.9%,结果积极。

 

 

 

 

参考资料:

1.Chen, Daniel S., and Ira Mellman. "Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle." Immunity 39.1 (2013): 1-10.
2. Ruffo, Elisa, et al. "Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor." Seminars in immunology. Vol. 42. Academic Press, 2019.
3. Solinas, Cinzia, et al. "LAG3: The biological processes that motivate targeting this immune checkpoint molecule in human cancer." Cancers 11.8 (2019): 1213.
4. Yu, Xiaojie, et al. "Characterization of a novel anti-human lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) antibody for cancer immunotherapy." MAbs. Vol. 11. No. 6. Taylor & Francis, 2019.
5. 靶向T细胞共信号的肿瘤免疫治疗研究进展;
6. http://www.f-star.com/pipeline/pipeline-overview/
7. 网络公开信息;