赢迪文献分享 | 双环肽
日期：2019-07-17 / 人气：
小分子药物给药方便，成本低廉，相对抗体等生物大分子来说更容易进入细胞膜和血脑屏障。但是小分子结构简单，空间结构较小，所以一般只能靶向有较大结合口袋的蛋白，如酶类、离子通道等，这些蛋白大约只占所有疾病相关蛋白的10%。应运而生的单抗具有复杂的结构，对于没有结合口袋的蛋白也可以紧密结合，但抗体空间结构太大，很难进入细胞膜，无法作用于细胞内蛋白-蛋白相互作用相关的靶点，所以单抗能够解决的疾病问题也有限。大约只能靶向10%的疾病相关蛋白，大部分引起疾病相关的蛋白仍无法攻克。
双环肽是一类具有一定空间且结构稳定的多肽，分子量介于小分子和单抗之间，既可以进入细胞膜，同时又有较大的作用界面，可以与蛋白间结合而不依赖结合口袋，所以利用双环肽可以靶向之前无法成药的靶点。Bicycle Therapeutic公司由2018诺贝尔化学奖得主Gregory Winter创立，通过独有的噬菌体展示技术筛选双环肽分子，聚焦双环肽偶联药物、先天免疫系统靶向激活药物和T细胞调节剂，目前抗癌药物BT1718已进入I期临床试验，在双环肽研发中进展较快。但双环肽药物的开发也存在一定风险，如全新靶点的成药性风险、多肽偶联药物的固有风险等，其中大规模生产工艺在未来可能会成为一个挑战。
参考资料
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2. Heinis, C., Rutherford, T., Freund, S., and Winter, G. (2009). Phage-encoded combinatorial chemical libraries based on bicyclic peptides. Nat Chem Biol 5, 502-507.
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