RNA疗法可分为三类：寡核苷酸、mRNA及与RNA相关的小分子，3个方向都在资本市场募集了大量资金，但除了获得紧急授权批准的新冠mRNA疫苗外，只有寡核苷酸药物上市。新冠疫情后，mRNA疫苗快速获批，引起各界对mRNA技术的广泛关注。

 

mRNA疗法中的mRNA在体外合成，但结构与天然mRNA相同。mRNA的翻译效率和稳定性对成药性均有重要影响，在研发mRNA药物时，需要对其5’帽子结构、3’ Poly(A)、5’-和3’-UTRs和编码区域的碱基和密码子进行精细设计和优化。

 

mRNA进入细胞进行转录需要突破很多障碍，mRNA体内递送是mRNA疗法需要解决的重要问题。业界开发了多种mRNA递送技术，目前最常用的是脂质纳米粒(Lipid nanoparticles，LNPs)载体。

 

mRNA疗法的应用领域很广泛，包括肿瘤治疗性疫苗，感染类疾病的预防性疫苗、脱敏治疗、蛋白疗法、细胞重编程疗法等，目前进展较快，应用最多的领域是肿瘤疫苗和感染类疾病疫苗。相比传统疫苗（灭活病毒、减毒疫苗以及重组蛋白疫苗），mRNA疫苗工艺简单，研发生产速度快，适合应对突发疫情，且能诱导更强的免疫反应。相比DNA疫苗，mRNA疫苗的作用也更加直接。

 

辉瑞（BioNTech）和Moderna的COVID-19 mRNA疫苗相继获得成功。尽管目前还不清楚mRNA疫苗的免疫持续时间、以及是否能阻断COVID-19传播，但在病毒序列公布10个月后就研发出疫苗已属不易。两家疫苗相似的结果交叉验证，说明以mRNA作为疫苗这个方式安全有效。

 

COVID-19疫苗对于整个mRNA行业是一个阶段性的里程碑。但是，mRNA疗法作为一种全新的技术路线，在技术上还有许多可优化的空间，如递送效率总体较低、靶向器官和细胞递送、免疫刺激程度的精细调控、质控和储存条件等，期待未来继续突破。

 

肿瘤治疗性疫苗是mRNA疗法第二个重要的应用领域。通过鉴定筛选获得肿瘤抗原序列，利用不同的载体递送到人体内，从而激活机体免疫系统产生特异性免疫反应来治疗肿瘤。肿瘤的抗原来源于病毒、体细胞突变和基因重排，一般分为肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原和癌症/睾丸抗原，因为肿瘤特异性抗原是正常体细胞不存在的，肿瘤特异性表达的，所以被应用在个性化肿瘤诊断、细胞疗法和肿瘤治疗性疫苗。

 

肿瘤治疗性疫苗根据不同载体进行分类，目前有多肽肿瘤疫苗、mRNA肿瘤疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等，mRNA疫苗因为可以任意编辑多个抗原表位且合成快等原因备受关注。目前国际上Moderna、BioNTech和CureVac都有相应的肿瘤疫苗的治疗管线，其中Moderna和BioNTech是个性化的肿瘤治疗性mRNA疫苗，CureVac是肿瘤相关抗原的肿瘤治疗性mRNA疫苗。三家公司都披露了1期数据，从目前来看三家生产的疫苗均可以激活肿瘤特异型免疫反应，但是临床有效性有差距。肿瘤治疗性mRNA疫苗目前效果最好的产品是mRNA-4157，其他的产品尽管安全性良好，均可以产生相应的抗体，但是总体的ORR还是不尽如人意。而且经过多轮免疫治疗的患者，自身免疫系统可能处于衰竭状态，尽管有疫苗刺激，但是杀伤力较弱，而且激活的T细胞可能会被肿瘤细胞表面的免疫检查点抑制，所以搭配一定的免疫检查点抑制剂，治疗效果会更好。有明显的生物标志物指标，使用肿瘤特异性抗原，并联合应用免疫检查点抑制剂及适当的临床设计是重要的考虑因素。

 

mRNA是在细胞内表达蛋白质的重要媒介，并且可以直接在胞质中翻译成蛋白质，理论上就具有代替蛋白类药物，直接胞内表达治疗性蛋白质的作用。使用mRNA药物来进行蛋白替代疗法是mRNA的第三个重要应用领域。mRNA进入细胞后表达出的蛋白，可以在细胞内直接使用，也表达在细胞膜表面，或分泌到细胞外，因此可以在不同场景中得到应用。

 

相对于直接补充蛋白而言，使用mRNA药物进行蛋白替代治疗，可以进行更长时间的蛋白质表达；并且可以直接在细胞内翻译出蛋白质，对于需要在细胞内发挥作用的蛋白质，mRNA疗法具有明显的优势。

 

通过在肿瘤部位原位表达激活免疫或接触免疫抑制的蛋白，可以将编码多种蛋白的mRNA联合使用，从而得到更好的免疫激活的效果，促进对肿瘤的杀伤。在皮肤、眼睛等局部进行mRNA的注射，可以在局部表达蛋白质，治疗局部的疾病，获得更好的治疗效果的同时，也具有更好的安全性。遗传代谢类疾病通常由于某种酶的缺失/缺陷，导致原有正常的代谢通路无法进行，利用mRNA在体内原位表达缺少的酶，也可以对缺失或缺陷的酶进行有效的补充。但使用mRNA进行蛋白替代疗法，需要长期重复给药，因而对载体的靶向作用以及mRNA的半衰期提出了更高的要求。

 

mRNA疗法目前进展较快的主要是感染类疾病的预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗，蛋白替代药物目前还在早期的临床阶段。随着新冠mRNA疫苗的成功，整个领域也看到了更好的前景和希望，期待mRNA类药物在各个领域取得更大的进展。


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