血浆激肽释放酶(plasma kallikrein, PK)是一种存在于体液中的丝氨酸蛋白酶。PK由肝细胞分泌，以无活性的形式存在，在血浆中与高分子量激肽原(high molecular weight kininogen, HK) 按1∶1的比例组成异质二聚体复合物，在活化的凝血因子XIIa的作用下迅速转化为活化的PK，催化HK释放缓激肽(bradykinin, BK)。

 

PK在多个系统中发挥生理学功能，包括凝血和血小板聚集、KKS系统、纤维蛋白溶解系统、补体系统、肾素-血管紧张素系统（RAS）等。故PK对于心血管系统、炎症、免疫等均有重要调控作用，成为多种疾病的靶点或潜在靶点，如遗传性血管性水肿 (hereditary angioedema, HAE)、糖尿病微血管并发症（糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿和糖尿病肾病）、心血管疾病等。

 

目前已有3款PK靶向药物获批上市，适应症均为HAE（预防/治疗遗传性血管水肿），包括多肽、抗体和小分子药物。艾卡拉肽（Ecallantide）是第一个上市的靶向PK药物，是60个氨基酸构成的多肽，于2010年获批上市，用于HAE急性发作的治疗。拉那利尤单抗（Lanadelumab）是全人源单克隆抗体，于2018年获批，用于预防12岁及以上患有罕见的遗传性血管水肿（HAE）患者的血管水肿发作，2020年底已在中国获批。Berotralstat(BCX 7353)是一种口服、高度选择性的血浆激肽释放酶抑制剂，用于预防HAE患者的血管水肿发作，支持每日给药一次。Berotralstat(BCX 7353)是遗传性血管水肿(HAE)首个口服疗法，由BioCryst公司开发。

 

多款PK靶向药物处于临床和临床前研究阶段，临床研究阶段的PK靶向药物主要针对DME适应症（糖尿病性黄斑水肿）。Kalvista公司开发的KVD-001及Oxurion NV公司开发的THR-149都是具备潜力的DME治疗药物。

 

 

 

 

参考资料：

1. Discovery and development of plasma kallikrein inhibitors for multiple diseases

2. Vascular Complications of Diabetes: Mechanisms of Injury and Protective Factors

3. Therapeutic Options Targeting Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction and Inflammation to Hinder the Progression of Vascular Complications of Diabetes

4. Plasma Kallikrein Inhibitors in Cardiovascular Disease An Innovative Therapeutic Approach

5. Obtaining a family of high-affinity, high-specificity protein inhibitors of plasmin and plasma kallikrein 

6. The therapeutic potential of a kallikrein inhibitor for treating hereditary angioedema；Ecallantide for the Treatment of Acute Attacks in Hereditary Angioedema

7. Inhibition of Plasma Kallikrein by a Highly Specific Active Site Blocking Antibody

8. Effect of Lanadelumab Compared With Placebo on Prevention of Hereditary Angioedema Attacks A Randomized Clinical Trial

9. Oral berotralstat for the prophylaxis of hereditary angioedema attacks in patients in Japan: A phase 3 randomized trial

10. Intravitreal Aflibercept for Diabetic Macular Edema