赢迪行业前沿分享 | 免疫检查点：TIM-3
日期：2021-01-08 / 人气：
TIM基因家族编码一类跨膜糖蛋白，TIM蛋白都具有共同的结构基序，主要结构有免疫球蛋白样区、黏蛋白样区、跨膜区和有磷酸化位点的胞内区。在人类身上发现Havcr1（Tim-1）、Havcr2（Tim-3）和Timd4（Tim-4），其中TIM-3与自身免疫和癌症中的免疫反应调节有关。针对CTLA-4和PD-1的检查点阻断策略在肿瘤上取得了成功，但仍有很大一部分癌症患者尚未从这种新疗法中受益。在感染性疾病、自身免疫和肿瘤免疫的小鼠模型中， TIM-3已显示出介导的免疫耐受性。因此，靶向TIM-3成为进一步改善当前免疫疗法的一种有前途的方法。
TIM-3在CD8+T、Treg、DC、NK等其他淋巴细胞亚群以及肿瘤细胞中均发现表达，已经发现的TIM-3的配体有半乳凝素9（Gal-9），高迁移率族蛋白B1（HMGB1），癌胚抗原细胞粘附分子1（Ceacam-1）和磷脂酰丝氨酸（PtdSer），但目前对于他们之间的亲和力和机制尚未有比较清晰的阐述。Gal-9 多表达于免疫细胞、脏器实质细胞（肝脏、胸腺、小肠、肾脏等）及肿瘤细胞，主要参与调控肿瘤微环境中T细胞的凋亡；HMGB1可抑制TIM-3+DC的抗原提呈功能；CEACAM-1+T细胞可与TIM-3分子胞外功能域结合而引起T细胞耗竭效应；TIM-3与PS的结合则可介导凋亡细胞的清除。在特定的组织环境中，可能是每个配体的分布和表达水平决定了TIM3的信号传递及生物学功能。
TIM-3已有多个厂商和临床研究开发，多为单抗，就目前公开的数据披露来看，单药的作用比较差，而在联用组，诺华的MBG453与地西他滨/阿扎胞苷在血液瘤方面取得比较好的疗效，目前已经开展了3期临床试验，我们也期待未来TIM-3在血液瘤的相关适应症取得突破。
参考资料：
1. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4
2. Regulation of T cell trafficking by the T cell immunoglobulin and mucin domain 1 glycoprotein
3. TIM-3 as a Target for Cancer Immunotherapy and Mechanisms of Action
4. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor
5. TIM-3 expression in breast cancer
6. TIM-3 Is a Promising Target to Selectively Kill Acute Myeloid Leukemia Stem Cells
7. A novel antibody targeting TIM-3 resulting in receptor internalization for cancer immunotherapy
8. Abstract 2753: The molecular basis of blocking the TIM-3 checkpoint with the LY3321367 mAbin cancer immunotherapy
9. Anti-TIM3（LY3321367）单药或联用PDL1抗体：安全性，有效性和PK
10. 2019 ASCO-SITC: Combined Targeting of TIM-3 and PD-L1 Immune Checkpoint Pathways in Advanced Relapsed or Refractory Solid Tumors
11. Abstract CT183: Phase (Ph) I/II study of MBG453±spartalizumab(PDR001) in patients (pts) with advanced malignancies
12. Phase (Ph) II study of MBG453 + spartalizumabin patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) and melanoma pretreated with anti–PD-1/L1 therapy
13. 657 Efficacy and Safety of Sabatolimab(MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) and High-Risk Myelodysplastic Syndrome (HR-MDS): Updated Results from a Phase 1b Study
14. Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation