赢迪行业前沿分享 | ADC药物的药代动力学和生物分析
日期：2021-01-22 / 人气：
ADC是一类典型的大分子抗体和小分子毒性药物结合的复合药物，通过抗体部分靶向肿瘤细胞，在肿瘤处定点释放细胞毒性药物，实现对肿瘤的精准攻击。ADC药物提高了传统化疗的疗效，同时减少系统性毒性。ADC组成主要有三个部分：抗体、毒性药物、连接抗体和毒素的接头。ADC药物的成功，取决于各个组件的设计方式：
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抗体对靶标抗原的高度特异性和亲和力是实现ADC药物疗效的基本要求。需要选择具有肿瘤特异性的抗原，帮助ADC准确靶向肿瘤。另外，为了防止ADC药物被体内的免疫系统清除，应尽可能降低ADC的免疫原性。
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linker掌握着毒性细胞药物的释放时机，生理状态下linker需要提高稳定性；在肿瘤细胞内部linker应能被高效裂解，从而释放细胞毒性药物。毒素药物和抗体的连接也是设计的关键，从早期的随机偶联，到技术改进后的定点偶联，提高了ADC药物的均一性、稳定性。
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小分子毒素是影响 ADC 活性的关键因素，考虑到肿瘤细胞表面抗原表达量有限和 ADC 药物能够有效转入肿瘤细胞的药物效率较低，ADC携带的小分子化合物需要高毒性、高亲和力、高稳定性。
近年来ADC领域不断扩大，但发现ADC药物仍存在一定脱靶毒性。ADC的毒性主要来自于负载的小分子药物，与抗原选择、细胞非特异性内吞、接头的稳定性、受体介导的非特异摄取、旁观者效应等因素有关。
复杂的结构组成和作用机制使ADC的药代研究和生物分析更具挑战。ADC给药方式主要为静脉给药，药物进入体内后，经过循环系统的运输可通过特异和非特异途径进入细胞。ADC进入体内后，小分子毒素可通过酶解或化学反应从主体结构上逐渐解离，得到总抗体（Total antibody，Tab）、结合型抗体（ADC）和游离毒性小分子（unconjugated drug），它们在体内浓度的变化对解读ADC的药代特点也非常重要。总抗体为结合的抗体和裸抗（DAR=0）的总和，其药代特点反映了抗体的药代特征。结合型抗体为抗体至少结合一个毒性小分子，是ADC的原型药，由于毒性小分子的结合，其药代特点在抗体的药代基础上会发生一定改变，包括疏水性、稳定性、分子构象改变等。游离的效应分子为ADC裂解或被分解代谢后形成的游离效应分子和保留效应分子结构的连有氨基酸残基或linker的效应分子代谢物，是ADC毒性评价的物质基础。
对靶点结合的特异性、linker的稳定性、新型毒性小分子的应用等研究是研发ADC药物成败的关键，通过优化ADC的结构，提高其PK特性，可以更好的阐明剂量-效应关系，从而对ADC进行安全性和有效性评价。
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