ROR1是一种跨膜的受体酪氨酸激酶蛋白，在早期胚胎发育过程中高表达，并且在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移等，参与神经，骨骼和血管等器官的生成。在随后的胎儿发育过程中，ROR1的表达量逐渐下降，正常的儿童和成人组织细胞表面基本没有ROR1的表达。

 

与ROR1在早期胚胎形成过程中影响干细胞的作用一致，ROR1在侵袭性恶性肿瘤中的表达会启动类似胚胎发育的转录过程。ROR1可与wnt5a结合，参与wnt通路的信号转导，以及与EGFR、Met等信号通路相互作用，促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移。ROR1在大部分血液肿瘤中均高表达，例如在CLL患者中ROR+的比例超过90%；在部分实体瘤，如肺癌、胰腺癌、结直肠癌细胞中，ROR1的表达也大幅提高，并且和疾病的进展以及治疗效果密切相关。因此ROR1可作为一种特异性的肿瘤标志物，对病人进行细分，并进行肿瘤治疗药物的开发。

 

目前针对ROR1靶点的药物开发包括小分子抑制剂，单抗，ADC，双抗，CAR-T等，其中单抗和ADC药物进展较快，且取得了较为突出的治疗效果。Oncternal公司的ROR1单抗药物Cirmtuzumab与ROR1胞外的Frizzled结构域结合，阻止ROR1与wnt5a的结合，从而阻断wnt5a途径，抑制癌症的生长和转移。在ASH2020公布的Ib/II期临床结果中，与BTK抑制剂伊布替尼联用，在复发、难治的MCL适应症上ORR达到83.3%，CR58.3%；CLL适应症上ORR91.2%，都是非常亮眼的数据。Velosbio公司开发的ADC药物VLS101也是以ROR1作为靶点，通过可降解的linker连接MMAE毒素靶头，特异性的递送毒素到ROR1+的肿瘤细胞内。在ASH2020上公布的I期临床结果，MCL适应症ORR47%，DLBCL适应症ORR80%，在早期的临床中就体现出较好的治疗前景。

 

近期基石药业1000万美元首付引进韩国LegoChem公司的ROR1 ADC产品 LCB71，默沙东27.5亿美元收购Velosbio，勃林格殷格翰12亿欧元收购NBE-Therapeutics等多笔大额交易，让ROR1靶点成为绝对的热点。目前国内企业对ROR1的布局还较少，仍有快速跟进的机会。

 

 

 

 

参考资料：

1. ROR1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology;

2. Ror1 Is a Pseudokinase That Is Crucial for Met-Driven Tumorigenesis;

3. Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1: a novel target for cancer immunotherapy;

4. Molecular Mechanisms Associated withROR1-Mediated Drug Resistance: Crosstalk withHippo-YAP/TAZ and BMI-1 Pathways;

5. Orphan receptor tyrosine kinases ROR1 and ROR2 in hematological malignancies;

6. The Onco-Embryonic Antigen ROR1 Is Expressed by a Variety of Human Cancers;

7. ROR1 is a novel prognostic biomarker in patients with lung adenocarcinoma;

8. Review The receptor tyrosine kinase ROR1 – An oncofetal antigen for targeted cancer therapy;

9. First-in-class oral small molecule inhibitor of the tyrosine kinaseROR1 (KAN0439834) induced significant apoptosis of chronic lymphocytic leukemia cells;

10. Phase I Trial: Cirmtuzumab Inhibits ROR1 Signaling and Stemness Signatures in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia;

11. Cirmtuzumab, an Anti-ROR1 Antibody, in Combination with Ibrutinib: Clinical Activity in Mantle Cell Lymphoma (MCL) or Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) from a Phase 1/2 Study;

12. VLS-101, a ROR1-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Demonstrates a Predictable Safety Profile and Clinical Efficacy in Patients with Heavily Pretreated Mantle Cell Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma;

13. Wikipedia: Receptor tyrosine kinase; 

14. 获默沙东、基石药业青睐，ROR1为何成为抗癌新兴靶点？

15. Oncternal公司官网;

16. Velosbio公司官网;