蛋白质是细胞里执行生物功能最重要的单元，细胞中蛋白质表达以及折叠都受到了严密的调控。细胞自身主要依赖于两条途径进行蛋白质的代谢调控：第一是通过泛素化-蛋白酶体的途径降解约80%-90%的蛋白质；第二是通过溶酶体的细胞自噬途径降解约10%-20%的蛋白质。一旦调控受到干扰会引起蛋白质表达异常或者过量表达，都会引起如肿瘤以及神经退行性疾病等重大疾病的发生。

 

如何清除不想要的“坏”蛋白是药物研发方向之一。传统的小分子或单抗类药物结合在靶向蛋白质的活性位点上从而抑制其活性，尽管已经取得良好的治疗效果，但仍存在以下弊端：如靶向蛋白的可选择性少、并不能完全清除蛋白质、易引起耐药性等。所以科学家们将靶向降解新药的开发策略瞄准在利用细胞天然系统来清除不需要或受损的“坏”蛋白质。经过科学家们的努力，PROTAC（PROteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）技术就应运而生。

 

看起来像是哑铃结构的PROTAC分子由三部分组成，两端分别是目标蛋白和E3泛素连接酶的配体，中间由一根细绳一样的连接分子将其连接起来。PROTAC分子分别在两端抓住E3泛素连接酶和靶蛋白，使其物理距离接近后，E3泛素连接酶将靶蛋白进行泛素标记，并开启蛋白酶体执行蛋白粉碎机的任务。

 

2001年，克雷格·克鲁斯（CraigCrews）第一次使用PROTAC这种新奇的化合物让蛋白质消失后，这个蛋白降解的小分子新药就成为治疗一些疑难疾病的新星，而且PROTAC还可以与其他药物无法作用的蛋白质结合，所以它可以被用来降解那些长期以来被药物开发者认为“不可摧毁”的蛋白，比如Tau蛋白或致癌的MYC蛋白。

 

多位科学家一直致力于迭代优化PROTAC分子的设计，从而使其发挥更加特异、更易成药的优势。从2008开始，中间的连接分子从多肽改造成其它更合适的分子，避免多肽不稳定等缺点，从而使这个三联体分子作为一个整体发挥作用。同时，科学家们也积极找寻更多种类的可以抓取E3泛素连接酶的分子结构，努力扩大PROTAC分子可以募集的泛素连接酶库。目前，已有多个研究表明利用PROTAC可以有效降解多种靶向蛋白。

 

Arvinas已于今年3月宣布用于治疗前列腺癌的PROTAC分子ARV-110进入I期临床试验，这也是公开报道的第一个进入临床试验的PROTAC分子。除Arvinas外，还有C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics、Vividion Therapeutics、Warp Drive Bio、Cullgen以及多家国际大型制药企业如基因泰克、辉瑞、Atlas、诺华、默沙东等在该领域均有布局，蛋白降解新药的淘金热已然开始!
 

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参考资料

1. Scudellari, M. Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies. Nature. 2019; 567: 298-300.

2. Lai AC, Crews CM. Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm. Nature reviews Drug discovery. 2017 Feb;16(2):101.