肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，全球的发病率和死亡率分别为11.6%和18.4%，而中国的发病率和死亡率分别为20.0%和27.3%，且中国女性的平均发病率和死亡率均高于全球平均水平，提示在中国肺癌的预防和预后较差。

 

绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮。临床上根据组织学形态将肺癌分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85%，治疗方式上有手术、放化疗和靶向药物治疗。靶向药物即为靶向特定位点进行治疗的药物，靶向药物不适合所有人，它只对携带特殊基因突变的肺癌患者有效。在中国，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为EGFR基因突变，大约占50%，针对此突变的小分子治疗药物为EGFR-TKI，与传统化疗相比，EGFR-TKIs可显著延长患者生存期，大幅改善生活质量。耐药和突变也促使药物不断进化，目前已经发展到第三代。
 

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗已成为EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方法。第三代EGFR-TKIs用于一、二代TKIs耐药的EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗，然而第三代EGFR-TKIs应用一段时间后也同样会出现耐药。早在2015年就发现奥希替尼治疗后会产生C797S耐药突变，目前市场上没有专门针对C797S耐药患者的治疗药物。因肿瘤的异质性决定了耐药机制的多样性，其他多种突变也可能引起奥希替尼耐药，但除C797S突变外临床上尚未确定耐药机制和突变位点。

 

本次研究中93名肺癌患者（主要是非小细胞肺癌）经过奥希替尼治疗后的测序发现，L718和L792突变可能是导致奥希替尼耐药的原因，试验表明L718Q和L792H可能是通过引入空间排斥和降低局部疏水性来阻止奥希替尼和EGFR结合。体外试验进一步验证L792和L718取代会引起奥希替尼的耐药。本篇文献提示，奥希替尼治疗后会产生L718Q和L792H耐药突变，针对该突变药物研发是未来肺癌药物的方向之一。

 

EGFR抑制剂中国市场销售额达24亿元，年复合增长率20%，主要是一代替尼类因其先发优势占据90%市场，且通过医保谈判进入医保报销，市场增长明显；二代和三代刚上市，处于市场教育期，未来中国市场会呈现爆发趋势。

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参考资料

1. Yang, Z.; Yang, N.; Ou, Q.; Xiang, Y.; Jiang, T.; Wu, X.; Bao, H.; Tong, X.; Wang, X.; Shao, Y. W., Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research 2018, 24 (13), 3097-3107.

2. R. Oxnard, G.; Hu, Y.; F. Mileham, K.; Husain, H.; B. Costa, D.; Tracy, P.; Feeney, N.; Sholl, L.; E. Dahlberg, S.; J. Redig, A.; J. Kwiatkowski, D.; Rabin, M.; P. Paweletz, C.; S. Thress, K.; A. Jänne, P., Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients with EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncol. 2018, 4 (11), 1527-1534.