安进（Amgen）公司研发的KRAS G12C突变抑制剂AMG510堪称2019年最火的抗癌药物，尽管这个药物还在临床I/II期研发中，但从刚“出生”起，就一路受到各界的关注。这是由于一直被认为是“不可成药”靶点的RAS，终于成药了。

 

RAS是细胞生长增殖信号通路中的关键节点，而细胞的生长增殖一旦失控，就会发生肿瘤。RAS基因是最早被发现的肿瘤驱动基因，同时也是癌症中突变率最高的基因。在三大死亡率较高的癌症，胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，携带RAS突变的患者比例分别达到了95%、52%和31%。擒贼先擒王，自RAS被发现以来，科学家们开发RAS抑制剂的热度不减，但几十年间一直没能开发出一款成功的药物。但对着人们对RAS作用机制的理解加深，也随着药物研发技术和手段的不断革新，目前已经发现多种可以靶向RAS的策略，AMG510就是冲在最前面的一个。

 

因此，来自基因泰克的科学家Shiva Malek带领她的团队和她的合作者，一起总结了靶向RAS疗法的研发进展，发表在《Nature Review Drug Discovery》杂志上。本期文献分享就以这篇文献为基础，介绍了RAS的作用机制、突变类型、与癌症的关系、不可成药的原因、现有的靶向RAS策略和未来的发展，也包括AMG510独特的机制、成药原因、目前的临床结果及背后的机理。想要了解RAS的小伙伴请戳下方视频。

 

 

参考文献：

1. Moore AR, Rosenberg SC, McCormick F, Malek S. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? [published online ahead of print, 2020 Jun 11]. Nat Rev Drug Discov. 2020;10.1038/s41573-020-0068-6 . doi:10.1038/s41573-020-0068-6

2. Kosztin I, Bruinsma R, O'Lague P, Schulten K. Mechanical force generation by G proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(6):3575-3580. doi:10.1073/pnas.052209199

3. Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell. 2017;170(1):17-33. doi:10.1016/j.cell.2017.06.009

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7. Fang Z, Marshall CB, Nishikawa T, et al. Inhibition of K-RAS4B by a Unique Mechanism of Action: Stabilizing Membrane-Dependent Occlusion of the Effector-Binding Site. Cell Chem Biol. 2018;25(11):1327-1336.e4. doi:10.1016/j.chembiol.2018.07.009

8. Wang T, Yu H, Hughes NW, et al. Gene Essentiality Profiling Reveals Gene Networks and Synthetic Lethal Interactions with Oncogenic Ras. Cell. 2017;168(5):890-903.e15. doi:10.1016/j.cell.2017.01.013

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