Siglec (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin)家族是一类经典的免疫球蛋白样凝集素，可通过识别含有唾液酸的糖链结构，介导细胞与细胞或病原体间的相互作用，在固有免疫和适应性免疫中发挥重要的调控作用。目前发现 15 种人源和 9 种鼠源的Siglec 分子，Siglec 特异性表达于髓系细胞和免疫细胞表面。大多数 Siglec 胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序 (immunoreceptor tyrosine-based inhibitiory motifs，ITIMs)，从而发挥免疫抑制功能。例如细菌可通过表面的唾液酸结构与siglec结合，逃避巨噬细胞的吞噬；肿瘤细胞可以通过表面的CD24与巨噬细胞表面的siglec10结合，释放“别吃我”信号，从而免疫逃逸。

 

Siglec10在肿瘤浸润的巨噬细胞 (TAMs)上高表达。在癌细胞表面高度表达的CD24蛋白通过与TAMs上高表达的抑制性受体siglec10结合，向TAMs发出“别吃我”的信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。使用CD24或siglec10单克隆抗体阻断这一信号通路可以使巨噬细胞恢复吞噬作用，进而重新攻击肿瘤细胞。在卵巢癌、乳腺癌等患者的肿瘤组织中，CD24和siglec10同时高表达，进而对肿瘤的复发和患者的生存带来较大的影响。在体外实验中，使用CD24抗体阻断CD24-siglec10信号通路，可以明显的增强巨噬细胞对于原代卵巢癌细胞的吞噬作用。目前对于siglec10、CD24的药物研发还处于比较早期的阶段。

 

Siglec15是耶鲁大学陈列平教授发现的一个新的免疫检查点靶点。基于其提出的免疫正常化的概念，大量筛选肿瘤相关的膜蛋白，发现了siglec15对于T细胞激活的抑制作用。在肝癌、肺癌、甲状腺癌等多种癌症组织中，siglec15的表达量大幅提高，且在正常细胞中siglec15的表达量较低。通过敲除siglec15基因，或使用抗体阻断siglec15，均可以有效的免疫抑制，恢复T细胞的激活。同时发现，在肿瘤细胞表面siglec15和PD-L1的表达是互斥的，表明siglec15是独立于PD-L1的一个免疫抑制通路，未来能够和PD1/PDL1协同使用。NextCure公司的siglec15抑制剂NC318目前已经进入二期临床，一期临床中取得了与PD1抑制剂相当的治疗效果，受到了广泛的关注。

 

Siglec家族蛋白在免疫调控中发挥重要的作用，但目前对于其免疫调控机制还没有完全研究清楚。siglec 9、siglec 10、siglec 15等靶点在肿瘤免疫治疗中的应用都还在比较早期的阶段，随着药物研发的进展，预期未来将在肿瘤免疫治疗中发挥重要的作用。

 

 

参考资料：

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8. Siglec家族--肿瘤免疫疗法新方向 华人抗体

9. Nextcure官网