JAK是一个在细胞内部广泛存在的与细胞因子受体相关的蛋白。上世纪90年代，以傅新元教授为代表的研究者阐明了整个JAK-STAT信号转导通路机制，为后续JAK抑制剂的开发奠定了基础。JAK-STAT通路主要与I/II类细胞因子相关，包括白介素、干扰素、GM-CSF、促红细胞生成素等，与机体免疫、血液细胞发育等密切相关。目前一共发现4种JAK蛋白，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，但JAK蛋白和细胞因子之间并不是一一对应的。所以无论是非选择性的泛JAK抑制剂，还是选择性高的特异性JAK抑制剂，都会影响多种细胞因子的信号传递。

 

目前已上市7种JAK抑制剂，第一代JAK抑制剂包括芦可替尼、托法替尼、巴瑞克替尼，都是选择性较低的泛JAK抑制剂，对多种JAK蛋白都有较强的抑制作用。而后面上市的JAK抑制剂则以高选择性的特异性JAK抑制剂为主，更加针对性的抑制某一种JAK蛋白。目前已上市的JAK抑制剂大多都有较为明显的安全性问题，比如易出现血栓风险，被FDA在说明书上加了警示黑框。与第一代泛JAK抑制剂相比，高选择性JAK抑制剂在降低毒性方面具有优势；但在某些情况下，注重选择性可能导致效力降低。

 

移植物抗宿主病(GVHD)是由于移植后异体供者移植物中的免疫细胞，以受者靶细胞为目标发动的细胞毒攻击，其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。特别是造血干细胞移植(HCT)后，中度(Ⅱ级)或重度(Ⅲ或Ⅳ级)急性GVHD的发生与生存率显著下降密切相关，所有接受异基因HCT患者均应接受急性GVHD的预防。现有的急性GVHD预防的标准方案是环孢素A（CsA）+短程甲氨蝶呤（MTX）方案，并根据不同的移植情况，添加霉酚酸酯（MMF）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等。这些预防方案都能够有效的降低急性GVHD的发生率，但对病人的整体生存期提高有限。发生急性GVHD后的一线治疗药物是糖皮质激素，最常用甲泼尼龙，一旦糖皮质激素耐压或依赖后，就需要二线治疗药物，如甲氨蝶呤、巴利昔单抗、他克莫司、芦可替尼等。

 

2019年5月，美国FDA根据单臂II期REACH1研究的结果，批准了Incyte和诺华的JAK抑制剂芦可替尼用于12岁及以上儿童及成人患者，治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）。芦可替尼是首个也是唯一一个获FDA批准治疗类固醇难治性GvHD的药物。其II期临床REACH1及2个III期临床REACH2和REACH3均获得了成功，证明了JAK抑制剂在GVHD适应症的治疗潜力。但坏消息是，2020年1月Incyte宣布，其新一代JAK抑制剂Itacitinib治疗急性GVHD的三期临床未能达到主要终点，当天Incyte盘后股价应声下跌10%。更多关于JAK抑制剂和GVHD的研究进展，请看下面的视频。

 

 

 

 

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17.JAK抑制剂图鉴

18.JAK-STAT信号通路及JAK抑制剂

19.JAK抑制剂风波再起，安全性成破局关键

20.JAK1抑制剂Itacitinib三期失败：Incyte市值跌20亿美元，信达生物引进中国区权益