赢迪文献分享 | 新兴免疫检查点：LAG-3
日期：2020-08-28 / 人气：
肿瘤的免疫疗法通过增强患者自身的免疫系统来对抗癌症，从而提高和改善了许多患者的治疗。免疫检查点抑制剂已经上市的产品有Nivolumab、 Pembrolizumab和Ipilimumab等，在市场取得良好的销售额，但是免疫检查点抑制剂在单一免疫检查点疗法中往往仅有10%到30%左右的患者响应，而且用药后部分患者会对其产生耐药。为了突破这一瓶颈，科学家们寻找更高响应率或者提高PD-（L）1单抗患者响应率的免疫检查点抑制剂 。
LAG-3和PD-1/PD-L1、CTLA-4都是免疫检查点的靶点之一，针对LAG-3的尚无上市药物，有多个产品在研。LAG-3是1型跨膜蛋白，由胞外区、穿膜区和胞质区3部分组成，主要表达在活化的人NK细胞、T细胞、B细胞和pDC细胞等免疫相关细胞上，传递负调节信号；目前已发现4个配体和LAG-3相互作用，分别是MHC II、Galectin-3、FGL1和LSECtin。相关研究显示在肿瘤微环境中，LAG-3的配体表达增加，抑制CD8+T细胞抗肿瘤活性，因此针对LAG-3受体开发药物，可以提高免疫细胞的抗肿瘤活性。
根据公开查询的结果，目前有19个产品，包括13个单抗、5个双抗，1个融合蛋白，产品研发多集中在肿瘤领域，进展比较快的公司是BMS和MacroGenics，已经进入3期；国内的企业多在1期。LAG-3抗体大部分临床都是单用/联用PD-1抗体进行治疗，单药的数据没有出来，从目前已披露的临床数据来看，单药的成功率偏低。进展最快的是BMS的抗体，联用PD-1治疗黑色瘤，公布的小临床数据显示对于LAG-3表达量大于1%的25位患者来说，ORR是20%；而对于LAG-3表达量小于1%的患者，ORR仅有7.1%；另外MacroGenics/Zai Lab双抗联用her-2单抗治疗胃癌等进入2/3期；sLAG3融合蛋白和PD-1抗体联用，一线治疗非小细胞肺癌的ORR52.9%，结果积极。
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