合成致死是指两个基因中的任何一个基因发生突变，细胞都可以存活，但两个基因同时突变会导致细胞凋亡的现象。利用合成致死的原理，可以改变之前只能寻找单一肿瘤治疗靶点的现状，拓宽肿瘤靶向药的应用范围。合成致死，通常来源于肿瘤对于一个突变或多个突变的依赖性。目前，利用RNAi、Crispr等方法，可以更大规模的进行合成致死基因的筛选，寻找新的肿瘤治疗方法。

 

PARP抑制剂是第一个按照合成致死的原理研发并且上市的药物，针对肿瘤细胞的DNA修复缺陷进行开发。DNA的断裂修复有单链断裂修复和双链断裂修复两种方式，正常的细胞两种修复路径都是完好的，而肿瘤细胞则常出现同源重组修复（HR）缺陷。PARP酶参与DNA的单链断裂修复和非同源重组末端链接，当使用PARP抑制剂来阻止PARP酶的修复作用时，由于肿瘤细胞本身的同源重组修复缺陷，会导致DNA错误不断积累，最终肿瘤细胞凋亡。

 

PARP抑制剂起效的关键因素是肿瘤细胞有同源重组修复缺陷（HRD）。BRCA蛋白是同源重组修复过程的重要蛋白，因此肿瘤细胞如果出现BRCA1/2基因突变，PARP抑制剂效果较好。但同源重组修复是一个复杂的过程，除了BRCA蛋白以外，还有其他蛋白以及因素的调控。同源重组修复缺陷最终会导致基因组不稳定性，产生基因组疤痕，因此通过检测基因组疤痕可以更加全面的评估肿瘤细胞的同源重组修复缺陷，扩大PARP抑制剂的使用范围。

 

目前全球已上市的PARP抑制剂有4个，分别是阿斯利康的奥拉帕利，Clovis的芦卡帕利，Tesaro的尼拉帕利和辉瑞的他拉唑帕利，其中奥拉帕利和尼拉帕利已经在国内上市。2019全球PARP抑制剂市场大约15亿美元，随着PARP抑制剂的适应症拓展和广泛使用，市场规模仍在快速的增长。奥拉帕利由于先发优势在适应症以及销售上都具有绝对的优势。从目前的数据看，各种PARP抑制剂的效果并没有明显的区别，PFS和ORR提升明显，但对OS的提高较少。由于大部分肿瘤都或多或少存在HRD，因此PARP抑制剂还有更大的适应症拓展空间，前景广阔。

 

 

 

 

 

参考资料：

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18. 卵巢癌患者不可错过！尼拉帕利又放“大招”了！

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