ADC是一种经过改造的抗体类药物，通过抗体部分靶向肿瘤细胞，在肿瘤处定点释放细胞毒性药物，实现对肿瘤的精准攻击。ADC药物提高了传统化疗的疗效，同时减少系统性毒性，拓宽治疗窗，有“增效”而“减毒”的双重优势。ADC的组成主要有三个部分：抗体、毒性药物、连接抗体和毒素的接头。

 

早在20世纪初，化疗之父Paul Ehrlich就首次提出ADC的概念。随着人们对抗体技术、毒性小分子药物的研究逐步深入，以及对胞吞、溶酶体等机制的理解发生变化，ADC领域得到极大发展。从2000年首个ADC药物Mylotarg获批，至今已有9个ADC药物被FDA批准上市。

 

ADC药物的成功，取决于各个组件的设计方式：

• 抗体对靶标抗原的高度特异性和亲和力是实现ADC药物疗效的基本要求。首先需要选择具有肿瘤特异性的抗原，帮助ADC准确靶向肿瘤。为了防止ADC药物被体内的免疫系统清除，应尽可能降低ADC的免疫原性。ADC药物多采用人源化单抗亚型中的IgG1分子，其优势是对靶标抗原有较高亲和力，在血液中半衰期较长，有多个天然位点可用于偶联。

• 在ADC中起到桥梁作用的linker，其掌握着毒性细胞药物的释放时机。在生理状态下，linker需要提高稳定性；在特定部位，如肿瘤细胞内部可被高效裂解，释放细胞毒性药物。Linker分为可裂解型linker和不可裂解型linker：不可裂解型linker相对更稳定，药物毒性小；可裂解型linker更适合拷贝数低的抗原，其旁观者效应更强。

• 小分子毒素是影响 ADC 活性的关键因素，考虑到肿瘤细胞表面抗原表达量有限和 ADC 药物能够有效转入肿瘤细胞的药物效率较低，ADC携带的小分子化合物需要高毒性、高亲和力、高稳定性，并需要存在可以和抗体连接的官能团。

• 毒素药物和抗体的连接也是设计的关键，从早期的随机偶联，到技术改进后的定点偶联，提高了ADC药物的均一性、稳定性。

 

2000年获得首个FDA上市许可的ADC药物Mylotarg，由于其临床效果有限且较为严重的肝毒性于2010年被辉瑞主动退市。近年来ADC领域不断扩大，但发现ADC药物仍存在一定脱靶毒性。ADC的脱靶毒性主要来自于负载的小分子药物，与抗原选择、细胞非特异性内吞、接头的稳定性、受体介导的非特异摄取、旁观者效应等因素有关。

 

总体而言，ADC作为组合型药物，其设计需要考虑多种因素，同时ADC也有着成为一项平台型技术的趋势。对于研发来说，拥有某几项专利平台对于持续组合迭代新产品，扩充研发管线非常重要。由于 ADC 药物结构特殊，药理学及毒性学特征复杂，且研发生产集合了生物药、化学药等多项复杂的研究和分析技术，因此ADC药物的生产具有非常较高的壁垒，尤其是在药物偶联、控制 DAR 比值等方面。

 

 

 

 

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