赢迪文献分享 | 纳米免疫复合物穿越血脑屏障治疗脑胶质瘤
日期：2020-03-27 / 人气：
脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤，年发病率约为3-8人/10万人。脑胶质瘤的三年生存率仅为10.1%，原发性脑胶质瘤的无进展生存期中位时间为6.9个月，常规治疗下中位生存期为14.6个月，而复发性胶质瘤的中位生存期大概为24-44周。
胶质瘤患者的现有的治疗方案主要包括:手术切除、放疗、化疗等。其中手术切除是主要的治疗手段，但由于脑部的特殊性和胶质瘤浸润性生长、边界不清的组织学特点，传统的外科切除并不能在保全正常脑组织的条件下，完全清除肿瘤组织，这为其复发留下了隐患。药物治疗目前还局限在替莫唑胺等少数化疗药物，主要是常见的药物难以透过血脑屏障，肿瘤部位药物浓度较低，难以达到杀灭肿瘤细胞的效果。
脑胶质瘤具有非常强的免疫抑制微环境，通过肿瘤细胞、免疫调节细胞的综合作用，抑制免疫系统的功能。免疫检查点抑制剂等免疫疗法药物，可以有效的解除免疫抑制状态，恢复正常的免疫功能，预期能够在脑胶质瘤治疗中起到较好的效果。但将纳武单抗（nivolumab）实际应用在脑胶质瘤的治疗中却发现，其治疗效果与标准治疗相比并没有显著性差异。在脑部细胞染色中，可以看到T细胞的激活，但由于通过血脑屏障到达脑部的有效药物浓度过低，导致疗效不明显。
为了让PD-1、CTLA-4的免疫疗法在脑胶质瘤的治疗中发挥较好的治疗效果，关键就是需要让其能够有效的通过血脑屏障，进入脑部肿瘤组织周围，从而激活免疫系统，发挥肿瘤杀伤的功能。本研究以聚苹果酸（PMLA）为骨架，利用转铁蛋白受体（TfR）抗体保证其穿越血脑屏障的能力，并共价连接PD-1或CTLA-4抗体进行免疫治疗，从而形成纳米免疫复合物（NIC）。在临床前的小鼠实验中发现，此纳米免疫复合物能够有效的穿过血脑屏障，进入到小鼠脑部肿瘤组织附近，并激活T细胞，实现对胶质瘤细胞的杀伤，并且NIC骨架在生物体内可以完全降解，不会产生毒性和免疫原性。经过纳米复合物的治疗，可以明显观察到胶质瘤细胞的死亡和肿瘤体积的减小，小鼠的生存期也得到大幅的延长。
此研究实现了抗体药物跨越血脑屏障，并发挥免疫激活功能的预期目的，是抗体药物设计的一大创新。但目前仍是非常早期的动物实验阶段，且药物结构复杂，距离真正临床使用，还有较长的路要走。
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