赢迪文献分享 | 偏头痛治疗药品：口服CGRP受体拮抗剂Rimegepant
日期：2020-03-20 / 人气：
我国偏头痛的患病率为9.3%，是一种常见的慢性神经血管性疾病，常见中青年、女性，女:男=3:1。其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。病因尚未明确，可能与遗传因素、内分泌代谢、环境因素有关，以及一些诱发因素引起的。
尽管偏头痛为常见的疾病，但是在中国仍存在就诊率低、治疗不足的现象。目前治疗上将偏头痛分为预防期治疗和急性期治疗。预防期治疗，需要长期服药，对患者进行预防性治疗的目的是降低发作频率、减轻发作程度、减少失能、增加急性发作期治疗的疗效，目前在中国没有明确标识适应症为预防治疗的药物。预防偏头痛最常用的处方药是抗癫痫药、β受体阻滞剂和三环类抗抑郁药，但是不良反应明显，尤其针对女性群体，存在着嗜睡、体重增加等不良反应。急性治疗以快速起效，持续镇痛，减少头痛再发生，恢复患者的正常生活状态为目标，临床上使用的一线药物为曲坦类。曲坦类药物在头痛期的任何时间应用均有效，但越早应用效果越好，但仍存在部分患者无反应，治疗24 小时内头痛复发率高(15% ～ 40 %)，且有相对较多的禁忌症以及心肌梗死、心律失常、卒中等不良反应。
国际上Botox（A型肉毒杆菌素针剂）在2010年获批用于治疗慢性偏头痛，成为当时偏头痛市场唯一一款非每日注射的预防疗法，副作用远小于每日口服药物，也是唯一一款被批准专门针对慢性偏头痛的疗法。在近两年，偏头痛治疗领域取得了长足的进步，2018年至2020年期间，6款降钙素基因相关肽（CGRP）靶向药物获批，用于成人急性头痛和预防性治疗。
CGRP是一种有效的血管舒张神经肽，存在α和β形式，具有94％的结构相似性，都具有类似的生物学作用，但α-CGRP是主要形式，存在于中枢神经系统和周围神经系统中。临床前证据表明，在偏头痛期间，三叉神经节中激活的初级感觉神经元（脑膜伤害感受器）从位于脑膜内的周围投射神经末梢释放CGRP。然后，此CGRP结合并激活位于脑膜血管周围的CGRP受体，从而导致血管扩张，肥大细胞脱粒和血浆外渗。人体三叉神经血管系统中主要感觉神经元的激活可导致CGRP释放。在一些偏头痛发作期间，唾液和从颈外静脉抽取的血浆中均可发现CGRP浓度升高。此外，静脉注射α-CGRP能够在易患偏头痛的个体中诱发头痛。
本篇文献描述的是Rimegepant的三期临床结果，Rimegepant是Biohaven开发的一种口服的小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂，对急性偏头痛治疗有效。在这项多中心，随机，双盲，3期试验中，评估Rimegepant与安慰剂治疗急性偏头痛对比的安全性和有效性。rimegepant达到了主要临床终点，服用Rimegepant2小时后，约19.6％的患者完全摆脱疼痛，而安慰剂组是12.0％。服药后2小时内摆脱最烦恼症状的患者在Rimegepant组为37.6％，而安慰剂组为25.2％，具有显著性差异，有更多患者能够摆脱畏光症、恐声症和恶心等症状。而且rimegepant的耐受性良好，副作用发生率低。
根据Nature Reviews发表文献，显示2017年偏头痛在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本这七个主要市场的销售额大约为38亿美元，其中急性偏头痛占比超过一半。受CGRP靶向药物的刺激，偏头痛药物市场预计将在未来10年内实现大幅增长，规模可能会超过110亿美元；到2027年，CGRP靶向药物销售额有望超过65亿美元，其中口服CGRP拮抗剂预计超过40亿美元。
截止2020年2月，已经上市的两款口服CGRP小分子抑制剂治疗药物，和现有的曲坦类的产品比较，暂无疗效对比，从已公开的数据显示，安全性和耐受性上更优。从患者依从性来看，每天1片和快速起效的rimegepant可能更机会获得患者的青睐。
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