赢迪文献分享 | 白细胞介素11是特发性肺纤维化的治疗靶标
日期：2020-02-28 / 人气：
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因未明的进展性纤维化肺疾病，组织病理学和/或胸部高分辨率CT特征为普通型间质性肺炎。国外流行病学显示每年3-9例/10万人患病，中位生存期2-3年。
肺纤维化由许多因素引起，如肺损伤、吸烟、环境因素、药物等导致肺泡上皮细胞的损伤，发生氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等反应，这个阶段会释放大量的细胞因子和其他活性物质，刺激肌成纤维细胞的增殖和活化，促使肺成纤维细胞灶的形成及胶原沉积、ECM 的大量合成，最终出现纤维化病变，但疾病病理的潜在机制仍然知之甚少。目前临床研究证明尼达尼布和吡非尼酮这两种药物治疗IPF是安全和有效的，两种药物均能在1年期间使FVC降低速度减缓约50%。在减少急性加重和因呼吸事件住院等重度呼吸事件方面，两者均显示出一些功效，但药品治疗只能延缓疾病的进展，不能治愈，且尼达尼布和吡非尼酮都有不同程度的副作用，因此IPF仍存在临床需求。
单一采用抗炎药物对于肺纤维化的治疗效果甚微，表明炎症在疾病发生过程中并不起到主要作用，最近发现多种趋化因子和细胞因子能够调节疾病的不同阶段即炎症和纤维化发生。在炎症的早期阶段，组织驻留的细胞（如上皮细胞和间充质细胞）和免疫细胞会释放大量细胞因子如白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）、干扰素（IFN）、趋化因子（chemokines）等炎症因子。众多促纤维化因子，包括IL-1、TNF-α、结缔组织生长因子（CTGF）、转化生长因子（TGF-β）、IL-13、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF） 和纤维母细胞生长因子（FGF）及其信号级联反应在肺纤维化疾病中发挥着重要的作用。
本研究结果是基于我们先前对IL-11在心血管和肝纤维化中的研究而建立的，这些研究表明IL-11是心脏，肾脏和肝脏中纤维化的重要驱动因素。在肺成纤维细胞中，我们显示IL-11被多种与肺纤维化和IPF发病机制相关的纤维化细胞因子（包括TGF 1，PDGF，FGF2，IL-13，OSM和EDN1）强烈诱导，并且对IL-11信号的抑制可通过ERK依赖性机制阻断所有这些因素诱导的肺成纤维细胞活化。
在体外，IL-11刺激肺成纤维细胞以细胞外信号调节激酶（ERK）依赖性，转录后的方式变为侵袭性肌动蛋白alpha 2，平滑肌阳性（ACTA2 +），分泌胶原蛋白的成纤维细胞。在小鼠中，成纤维细胞特异性转基因表达或鼠IL-11的给药可诱导肺成纤维细胞并引起肺纤维化。IL-11受体亚基α-1删除的小鼠，其肺成纤维细胞对纤维化刺激无反应，在博莱霉素小鼠肺纤维化模型中可以保护其免受纤维化。我们设计一种中和IL-11的抗体，该抗体可阻断多种刺激下游的肺成纤维细胞活化，并逆转肌成纤维细胞活化。在治疗研究中，抗IL-11治疗可减轻肺部炎症并逆转肺纤维化，同时抑制小鼠的ERK和SMAD活化。这些数据表明IL-11可列为肺纤维化和IPF治疗靶标。
参考资料：