赢迪文献分享 | 基于NK细胞的肿瘤免疫治疗
日期：2020-06-19 / 人气：
自然杀伤细胞（Natural Killer，NK）细胞，也被称为大颗粒淋巴细胞，是一种对先天免疫系统至关重要的细胞毒性淋巴细胞。NK细胞是由骨髓中的多能造血干细胞依次分化为淋巴样干细胞和NK前体细胞而来，主要分布于骨髓、外周血、肝脏、脾脏、肺和淋巴结中，在循环淋巴细胞占比约10%。
NK细胞表面存在杀伤活化和杀伤抑制两种功能截然不同的受体，主要依靠两种受体的调节作用对肿瘤细胞发挥杀伤作用。正常的体细胞表面正常表达MHC I类分子，NK细胞通过能够识别MHC I类分子的受体（如KIR）与之结合，发挥对正常组织细胞的杀伤抑制作用；而在肿瘤细胞或病毒感染的细胞中，由于其表面MHC I类分子的表达缺失或者下调，同时常常伴有特异性的非MHC I类分子配体异常或者上调表达，这时主要是NK细胞的活化受体（如NKG2D、NCR）与之结合并活化NK细胞释放穿孔素和颗粒酶，对靶细胞发挥直接的杀伤作用。另外，由于NK细胞表面还表达CD16受体，因此也能通过抗体依赖性细胞毒效应（ADCC）进一步杀伤肿瘤细胞。同时，NK细胞还可以释放可以招募和活化DC细胞或是辅助性T细胞的细胞因子，通过改善肿瘤微环境增强抗肿瘤的效果。
基于NK细胞的肿瘤免疫治疗方法按照细胞的来源不同分为自源性NK细胞和异源性NK细胞两类。自源性NK细胞主要来自外周血，异源性NK细胞除可以来自外周血之外还包括脐带血、诱导性多能干细胞（iPSC）和克隆细胞系。同时NK细胞可以通过体外扩增、与多种细胞因子共培养、通过基因工程制备CAR-NK等方式来增强其扩增效果。现阶段由脐带血来源的CAR-NK、iPSC来源的CAR-NK以及来源于NK-92细胞系的CAR-NK都取得了较好的临床前和临床数据。这些已公布的结果表明， CAR-NK展现出与CAR-T相当的治疗效果，但是在细胞因子释放综合征、神经系统活性及植物抗宿主病等副作用大大降低。与来自自身细胞的CAR-T不同，来自异源脐带血、iPSC或NK细胞系的CAR-NK可以通过建立种子细胞或细胞库，有望成为一种“off-the shelf”现货型的肿瘤治疗产品。尽管临床前和部分临床试验的结果很有希望，但利用NK细胞进行癌症免疫治疗仍有一些挑战。现阶段已有一些方法可以逐步弥补这些缺陷。NK细胞对肿瘤治疗效果好、不受MHC限制、低毒副作用，但是想成为一种合法的治疗形式仍需进行更多的临床研究，有潜力成为一种“off-the shelf”现货型肿瘤免疫治疗产品，或许在不久的将来能够为肿瘤治疗提供更多的选择。