赢迪文献分享 | 抗体和多肽：离子通道药物的新方向
日期：2020-07-03 / 人气：
离子通道是细胞膜上的一类可以通透离子的特殊跨膜蛋白。结构上分为胞外区、胞内区和跨膜区，跨膜蛋白中间形成一个水相的孔道，孔道开放时通透离子形成电流。根据门控机制主要分为电压门控和配体门控离子通道。离子通道是生命有机体保持正常功能的基石之一，其介导的生物电信号在心脏跳动、激素分泌、信号传导及认知记忆等所有生命过程中均起着关键作用。另外，离子通道也与心脏毒性有关。
离子通道是仅次于GPCR受体和酶的第三大药物靶点，目前已上市离子通道药物345种，大多为小分子药物类型，应用于癫痫、神经病理性疼痛、高血压等疾病领域，已上市的离子通道靶向药物包括普瑞巴林、丙戊酸钠、丙泊酚、硝苯地平等。然而，目前上市的离子通道靶向药物仍主要是2000年前上市，因处于临床试验阶段的离子通道药物进度缓慢，且大型药企研发动力不足，近10年仅上市13款产品。离子通道药物研发困难主要原因：基于膜片钳的传统离子通道筛选效率不高、精准离子通道结构了解有限、离子通道同源性导致药物对于靶点相关的选择性和特异性不强等，离子通道药物亟需新的研究策略。
多肽药物相比于小分子药物对于离子通道亚型和非靶点的结合选择性比一般小分子药物的结合选择性更高，目前仅一款靶向离子通道多肽产品（齐考诺肽）上市。在研的靶向离子通道多肽主要以多肽毒素为主，可以通过延长血浆半衰期和计算机模拟相互作用等方法对其进行优化。抗体药物同样具有较强的选择性和特异性。离子通道抗体的发现和开发远远落后，目前暂无药物上市，只有一种产品（BIL010t）进入临床试验阶段。这主要是因为针对离子通道抗体药物研发面临诸多难点，包括离子通道胞外区氨基酸序列较短、表面环结构的免疫原性相对不足、高氨基酸序列保守性、缺乏稳定的重组离子通道蛋白等。目前针对靶向离子通道抗体药物开发筛选步骤较为成熟，主要包括抗体制备，结合能力检测和电生理功能检测。基于目前的离子通道药物的研究现状，随着科技不断发展，离子通道药物发展的突破可能会来自于多肽毒素和抗体。
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