赢迪行业前沿分享 | ENPP1靶点介绍与产业化进展
日期：2020-10-16 / 人气：
STING是肿瘤免疫的潜在靶点，激活STING可促进肿瘤免疫。但目前披露的STING激动剂的临床疗效不佳，促使人们寻找其他激活STING的治疗方案，ENPP1就是其中一个。在肿瘤中，STING被2′3’-cGAMP激活，通过分泌干扰素介导天然免疫和非天然免疫过程。ENPP1是目前发现的唯一能够水解2′3’-cGAMP的酶，抑制ENPP1可以促进STING的激活。
STING激动剂的临床数据不佳主要由于目前的STING激动剂都需要瘤内注射给药，且STING也有促进肿瘤的作用，难以预测在病人中STING的哪种功能占主导位置，难以选择合适的患者。同时，STING下游也可激活炎症因子，非选择性的系统性激活STING可能导致细胞因子风暴等安全性问题，限制了STING的有效剂量。
由于2′3’-cGAMP是胞质DNA经酶催化生成，DNA正常情况下在细胞核和线粒体中，仅在病原体入侵、肿瘤等病理情况才会进入胞质中。正常细胞不含2′3’-cGAMP，STING信号通路没有活性，也不能通过对ENPP1的抑制激活STING信号通路，所以ENPP1抑制剂能够选择性地激活肿瘤细胞和肿瘤微环境中其他细胞的STING信号通路，实现高选择性。并且，ENPP1在多种肿瘤中高表达，有研究表明，ENPP1可能是乳腺癌中肿瘤免疫逃逸的驱动因素。故患者ENPP1的表达水平，可以作为临床研究中的依据，甚至作为区分患者的生物标志物。
目前的ENPP1抑制剂研发均处于临床前阶段，ENPP1抑制剂与放疗联用在动物模型上取得较好的效果，还可以与免疫检查点抑制剂及PARP抑制剂联用。Mavupharma和STINGRAY是目前主要研发ENPP1抑制剂的公司，其中Mavupharma已于2019年被艾伯维收购，STINGRAY也紧随其后。
参考资料：
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2. Sharma, Manas, et al. "Development of Enpp1 Inhibitors as a Strategy to Activate Stimulator of Interferon Genes (STING) in Cancers and Other Diseases." Int. J. Cell Sci. Mol. Biol 5 (2018): 1-5.
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