赢迪行业前沿分享 | STAT3靶点介绍和研究进展
日期：2020-10-23 / 人气：
信号转导和转录激活因子（STAT）是由七个成员组成的转录因子家族-Stats 1、2、3、4、5a，5b和6，存在于细胞质中，被激活后能够转入细胞核内，通过分子末端的DNA结合域与DNA结合发挥信号转导和转录调控作用。STAT1、2、4和6的丧失主要导致免疫功能障碍，STAT5a和5b的丧失导致乳腺发育缺陷和泌乳作用，而仅STAT3的丧失则具有胚胎致死性。在STAT家族的所有成员中，已知STAT3和STAT5在许多类型的癌症中过度表达，例如口腔癌，乳腺癌，卵巢癌，头颈癌以及几种血液系统恶性肿瘤。
STAT3具有两种同工型，即STAT3α和STAT3β，STAT3α是细胞中表达的主要同工型。与STAT3α相比，STAT3β在TAD中通过替代剪接被截短。像其他STATs一样， STAT3具有6个结构域: C-端转录活化结构域，决定STAT的核转位，调控转录反应；DNA结合结构域，识别并结合靶基因调控区DNA；SH2结构域，负责STAT与受体分子的结合以及STAT形成二聚体；连接结构域, 螺旋-螺旋结构域(coiled-coil结构域)；N-末端结构域可与其他转录因子结合形成二聚体。STAT3除了其他信号分子外，主要还被细胞因子和生长因子激活。典型地，配体与受体的结合会触发酪氨酸激酶的磷酸化，进而触发STAT3在Y705位点的磷酸化，然后STAT3二聚化并转移至细胞核，从而驱动参与细胞存活和增殖的靶基因的转录。
肿瘤细胞内STAT3过度表达促进癌症细胞生长、增殖、生存、免疫逃避、转移和血管生成。同时STAT3过度表达在先天免疫系统和适应性免疫系统细胞中起着免疫抑制作用，而且相关的荟萃分析显示STAT3过度表达和多种癌症的发生、预后都有一定的关系，目前针对STAT3的靶点有很多开发的产品，按照不同抑制的方式，有直接抑制、间接抑制和免疫疗法的。直接抑制针对STAT3不同结构域类别的开发策略，包括SH2结构域抑制剂、DNA结合域的抑制剂、N末端结构域抑制剂、C末端转录活化结构，以及反义核苷酸和PROTAC技术直接降解STAT3蛋白，因为STAT3的结构域的构象原因，导致直接开发小分子抑制剂的难度高。间接抑制是抑制信号通路的上游的激活因子，包括JAKs和IL-6等，但STAT3的激活的配体种类多，所以仅抑制其中一个配体，可能会触发其他的激活途径，导致间接抑制开发在癌症中进展缓慢。另外由于STAT3抑制剂可以改善药品的耐药性和细胞因子风暴，所以也和免疫疗法进行联合应用，但目前尚未有STAT3的抑制剂在肿瘤获批。总的来说STAT3的上游因子异常激活和癌症有着密切关系，其次STAT3过度的表达和癌症的进展、耐药和预后不良有关，所以STAT3可以作为癌症抑制剂开发的靶点，我们也期待未来STAT3可以新的进展突破。
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