多项研究表明，SHP2在调节肿瘤微环境细胞功能中发挥重要作用。多家公司的SHP2抑制剂已进入I/II期临床试验阶段，用于实体瘤的治疗。SHP2参与的蛋白质酪氨酸磷酸化（pTry）是常见的翻译后修饰，保持适当水平的蛋白质酪氨酸磷酸化对信号转导以及细胞增殖、分化、迁移等过程非常重要。可逆的磷酸化修饰受蛋白质酪氨酸激酶（PTK）和蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）共同调节。PTP活性失调会促进畸变的发生和发展，如癌症、代谢和自身免疫性疾病、传染病和神经退行性疾病等，对PTP进行更全面的研究有利于开发更有效的治疗干预措施。

 

SHP2（PTPN11基因编码）是PTP家族成员，包含两个Src同源结构域和一个PTP催化域。SHP2在大多数组织中广泛表达，对于促有丝分裂、代谢控制、转录调节、细胞迁移等多种细胞功能非常重要。此外，SHP2是PTP家族中唯一一个原癌基因，在一些血液瘤或实体瘤中观察到存在PTPN11突变或SHP2的异常高表达。

 

SHP2是一种变构磷酸酶，在基础状态下，SHP2可通过N-SH2结构域与PTP结构域的催化裂隙之间的分子内相互作用而保持在自抑制构象中。在生长因子或细胞因子刺激下，特定pTyr基序与N-SH2结构域结合会释放其自抑制作用，激活SHP2的去磷酸化活性。这种优雅的变构机制确保SHP2仅在募集到合适的细胞位置时才发挥其磷酸酶活性。

 

抑制SHP可在抑制癌细胞生长的同时，解除免疫细胞的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫，是一种“一石多鸟”的肿瘤治疗方案。而传统SHP2催化位点抑制剂存在缺乏选择性、细胞膜透性低、有效性和口服利用度差的问题，SHP2变构抑制剂利用其自变构抑制的特点，克服了传统催化抑制剂存在的问题，为SHP2抑制剂的研究带来转机。

 

考虑到抑制SHP2可以在抑制肿瘤生长的同时激活免疫细胞，SHP2的变构抑制特性也为SHP2抑制剂研发提供了新思路。近年来多家公司的SHP2变构抑制剂治疗实体瘤的临床试验正如火如荼地开展。SHP2真正走进各大药厂的视野，主要由Novartis的SHP2抑制剂TNO155开始。TNO155是一种高效、高选择性、具有口服活性的野生型SHP2变构抑制剂，作用于SHP2三个结构域的界面。有研究表明TNO155在RTK依赖性恶性肿瘤尤其是晚期实体瘤中的治疗潜力。另外Revolution Medicines和赛诺菲的RMC-4630、Navire Pharma的BBP-398和IACS-13909、加科思的JAB-3068和JAB-3312、Relay Therapeutics的RLY-1971均以单药或联合用药的方式在中国或美国获批I/II期临床实验。

 

目前，虽然全球范围内SHP2抑制剂尚无产品上市，进入临床阶段开发的品种也相对较少。但鉴于SHP2在肿瘤生长和免疫中发挥的重要作用，以及SHP2变构抑制剂的出现，使靶向SHP2进行肿瘤治疗成为可能，预测未来靶向SHP2将成为一种很有希望的肿瘤治疗方案。
 

 

 

参考资料：

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2. Östman, A., Hellberg, C., and Böhmer, F.D. (2006). Nat. Rev. Cancer. Protein-tyrosine phosphatases and cancer. 

3. Song, Z.-D., Wang, M.-J., Ge, Y., Chen, X.-P., Xu, Z.-Y., Sun, Y., and Xiong, X.-F. (2020). Tyrosine phosphatase SHP2 inhibitors in tumor-targeted therapies. Acta Pharm. Sin. B.

4. Yu, J.X., Upadhaya, S., Tatake, R., Barkalow, F., and Hubbard-Lucey, V.M. (2020). Cancer cell therapies: the clinical trial landscape. Nat. Rev. Drug Discov.