赢迪行业前沿分享 | IRAK4靶点介绍和研究进展
日期：2020-11-06 / 人气：
IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4)是人体中IRAK激酶家族中的一员，在蛋白质磷酸化以及细胞信号转导中发挥了重要作用。它接收来自上游toll样受体家族（TLRs）以及白细胞介素-1型受体家族的信号，对其下游的NF-κB以及JNK信号通路进行激活，对人类的炎症反应和肿瘤具有重要作用。
与其它IRAK家族成员不同，IRAK4在蛋白质结构上少了C末端一段氨基酸序列，这种结构也决定了它有着不同于其它家族成员的功能，IRAK4位于IRAK家族的最上游，通过对其它家族成员进行磷酸化发挥功能。在实际生理条件下，IRAK4会与MyD88以及IRAK2通过共有的DD区域（death domain）相互结合，形成蛋白质复合体Myddosome，发挥其磷酸化功能，进而完成对下游IRAK1以及相关因子6（TRAF6）的激活，从而激活下游NF-κB以及JNK两条信号通路，使与炎症以及细胞增殖的相关基因进行转录。
由于接受上游TLRs以及IL-1R的信号，IRAK4被认为在炎症反应中起着重要作用。但是IRAK4的异常活跃或者功能缺失会相应引起不同的问题。人群中至少有20个IRAK4基因突变，这些突变会引起IRAK4不正常表达，产生无功能的IRAK4蛋白，甚至导致IRAK4蛋白的消失。IRAK4缺陷可能会引起免疫系统紊乱，导致炎症反应的消失，引起复发性、侵袭性细菌感染等。反之，如果IRAK4的功能持续增强，则会使得炎症作用的持续发生，最终引起自身免疫疾病，如狼疮，银屑病（牛皮癣）等。此外，持续的炎症也被认为与细胞癌变存在着千丝万缕的联系。现在普遍认为炎症对于癌症发病有促进作用。此外，炎性微环境是肿瘤的重要特征。慢性炎症可通过触发免疫抑制和抗肿瘤免疫抑制来促进肿瘤发生发展，据估计慢性炎症至少和全世界15-20%的肿瘤死亡相关。此外，无论是位于IRAK4信号通路上游的TLRs或是MyD88，亦或是位于其下游的NF-κB以及JNK发生持续激活或者突变，都能直接引起细胞的癌变。因此，对于处于其中中枢位置的IRAK4的抑制也成为了治疗炎症反应以及癌症的重要研究方向。当前针对IRAK4作为靶点的抗炎症和肿瘤研究药物方向以开发对IRAK4的产生抑制作用的小分子药物为主。
IRAK4的蛋白质经过折叠后形成了一个独特的与ATP相结合的“口袋状”结构。IRAK4通过这个结构与ATP进行结合，从而实现其蛋白质磷酸化的功能。因此，针对IRAK4的结构和功能特性，IRAK4的抑制药物大多对该“口袋”区域进行竞争性结合从而抑制其磷酸化功能进行开发。目前，已有多家公司针对IRAK4靶点的抑制药物进入I/II期临床试验阶段，用于数种癌症以及炎症相关疾病的治疗，包括有Curis公司的CA-4948，辉瑞公司的PF-06650833，拜耳公司的BAY1834845和BAY1830839，BMS公司的BMS-986126，以及Rigel公司的R835。
随着更深入的研究进行，人们发现IRAK4的功能不仅仅是进行蛋白质的磷酸化，它与MyD88构成的复合物能够直接发挥功能。有研究表明IRAK4对于JNK通路的激活需要其磷酸化功能，但对于NF-κB通路的激活则不需要其磷酸化功能，这暗示了IRAK4除了具有蛋白激酶的功能，其作为支架结构蛋白同样在信号通路中发挥着功能。因此，传统的靶向IRAK4的小分子激酶抑制剂无法阻断IRAK4的所有功能。
新的研究思路是靶向蛋白降解剂降解IRAK4，更彻底地阻断IRAK4的功能，也就是大名鼎鼎的PROTAC技术。PROTACs能够通过降解IRAK4，进而从根本上对IRAK4信号通路进行了抑制。目前以IRAK4为PROTACs降解靶点 产品主要为Kymera公司的KYM-001，这也是Kymera公司的主力研发产品，主要针对在炎症领域以及肿瘤领域的IRAK4蛋白进行降解，这也是Kymera公司研发管线中进展最为迅速的产品。此外GSK公司在2019年发表文章，公布其进行的以IRAK4为靶点的PROTACs研究成果。强生集团的研究人员在2020年也发文表示，他们利用PROTAC技术设计了多种IRAK4靶向降解剂，并在ABC DLBCL细胞系中，比较了这些新型IRAK4降解剂和传统IRAK4抑制剂在对IRAK4下游关键炎症信号蛋白质磷酸化水平的变化及肿瘤细胞功能的影响。
目前，虽然全球范围内IRAK4抑制剂尚无上市产品，但由于其对于炎症反应以及癌症的促进作用，IRAK4的研究正在逐步受到人们的关注。
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