白细胞介素最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子。白介素是由巨噬细胞、淋巴细胞等细胞分泌的一类细胞因子，其主要生物功能涉及参与免疫应答与免疫调节。目前至少发现了38个白细胞介素，分别命名为IL1~IL38，其功能复杂，成网络重叠；在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。

 

白介素2和白介素15都对T细胞和NK细胞的激活起到非常重要的作用，并且二者的受体较为相似，能够共用受体的β和γ链，也让IL-2和IL-15能够作用于类似的细胞上。但白介素-2除了可以刺激杀伤性的免疫细胞增殖外，还可以刺激调节性T细胞（Tregs）增殖，这些调节性T细胞（Tregs）抑制免疫反应，从而导致抗肿瘤效应减弱。

 

可以通过改造白介素-2，使其不和IL-2Rα（CD25）结合，或使用IL-15的衍生物，从而能够避免Tregs的影响，更好的激活T细胞和NK细胞。Nektar Therapeutics开发的NKTR-214在IL-2基础上添加6个聚乙二醇（PEG）修饰，形成了无活性的前药。给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式。因为PEG的位阻效应，使NKTR-214更倾向于结合βγ受体，而对αβγ受体的亲合力较低，从而避免大量激活Treg细胞。

 

天然的IL15存在半衰期短以及单体生物活性较低的问题，限制了其应用，ImmunityBio的N803在结构设计上，通过加入Fc片段来延长半衰期，并且通过IL15 N72D位点的突变增加了其本身的生物活性，再与IL15Rα胞外的sushi domain（66个氨基酸）共价结合形成IL15-IL15Rα复合物，解决了其单体活性过低的缺陷。

 

IL-2和IL-15与PD-1联用取得了较好的效果，让原本PD-L1低表达的病人也能够获得较好的治疗响应率，大幅扩大了PD-1的使用范围。在细胞治疗中，IL-15能够在一定程度上促进NK细胞的激活，但单独使用IL-15+NK细胞的临床效果并没有十分理想，未来仍需要配合CAR-NK使用或再联用PD-1，以获得更好的疗效。

 

 

 

 

参考资料：

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8. NK细胞疗法更新2期临床结果

9. 柳叶刀公布PD-1抗体联合IL-15激动剂临床一期试验结果！未来肺癌患者可在门诊接受治疗丨医麦猛爆料

10. ImmunityBio IL-15激动剂获突破性疗法，恒瑞、博际紧随其后

11. 白介素家族之IL-2和IL-15全球观

12. Nektar Therapeutics官网

13. ImmunityBio官网