TGF-βs，包括三个不同的哺乳动物同工型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）。TGF-βs的各亚型之间具有64％-82％的序列同源性，由N末端的前肽端和C末端的成熟生长因子结构域构成，中间通过前结构域链接。在机体，TGF-β可分泌于各种细胞，通过蛋白激酶受体和Smad介体发出信号，以调节多种生物学过程，包括形态发生，胚胎发育，成年干细胞分化，免疫调节，伤口愈合和炎症，是人体重要的细胞因子之一。

 

TGF-βs在肿瘤发生早期起到抑制作用，随着肿瘤的进展，TGF-βs逐步发展为癌症的帮手：抑制免疫细胞群对肿瘤细胞的杀伤作用；促进部分上皮-间质转化(EMT)，促进肿瘤细胞定向迁移和侵袭；肿瘤细胞或其他细胞表达和激活TGF因子，通过对肿瘤相关成纤维细胞和血管生成的作用，促进肿瘤进展。同时在一些临床研究和临床前动物实验，也发现TGF-βs与免疫检查点抑制剂的耐药有关，说明TGF-βs是一个良好的抑制肿瘤的药物开发靶点。

 

默克和GSK联合开发的M7824是一种创新的双功能融合蛋白，由针对PD-L1的人IgG1单克隆抗体组成，融合至TGFβ受体II(TGF-βRII)的胞外域，以充当TGFβ“陷阱”。目前已开展了40项临床，在一些1期临床中发现，双靶点联合抗体比单用PD-1/PD-L1抗体的ORR更优异，M7824在胆管癌及非小细胞癌的临床进展最快，都是直接和PD-1/PD-L1抗体直接对比。目前已进入3期，研究者对M7824有极强的信心，我们也期待药品早日上市。

 

TGF-βs在癌症中兼具双重作用，只有TGF-βs是促进肿瘤生长的时候，抑制TGF-βs通路才有效，因此需要明确的诊断指标或者生物标志物。又因TGF-βs更多作用在肿瘤微环境，因此需要搭配对肿瘤有诱导杀伤作用的药品来联合用药。

 

 

 

 

参考资料：

1. TGF-β/TGF-β receptor system and its role in physiological and pathological conditions；

2. Activin and inhibin signaling: From regulation of physiology to involvement in the pathology of the female reproductive system；

3. Bone morphogenetic protein receptors and signal transduction；

4. Design of bone morphogenetic protein 2/nodal chimeras；

5. Specificity, versatility, and control of TGF-β family signaling；

6. TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy；

7. TGF-β signallingattenuates tumourresponse to PD-L1 checkpoint blockade by contributing to retention of T cells in the peritumouralstroma；

8. Selective inhibition of TGFβ1 activation overcomes primary resistance to checkpoint blockade therapy by altering tumor immunelandscape;

9. TGF-b Family Signaling in Tumor Suppression and Cancer Progression;

10. Clinical development of therapies targeting TGFβ: current knowledge and future perspectives;

11. TGFβ-Directed Therapeutics: 2020;

12. Phase 1b/2a study of galunisertib, a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta receptor I, in combination with standard temozolomide-based radiochemotherapyin patients with newly diagnosed malignant glioma;

13. Biomarkers and overall survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with TGF-βRI inhibitor galunisertib;

14. 新靶点新方向！肝癌靶向治疗再添一员猛将：TGF-βRⅠ抑制剂galunisertib;

15. A Phase 2 Study of Galunisertib(TGF-β1 Receptor Type I Inhibitor) and Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma;